L’efficacité et la sécurité de LYTGOBI▼ ont
été rapportées dans l’étude FOENIX-CCA21
FOENIX-CCA2 était une étude de phase 2 internationale en ouvert à bras unique, menée chez des patients adultes atteints d’un CCA intrahépatique localement avancé ou métastatique avec fusion ou réarrangement du gène FGFR2 déjà traité par le passé et non résécable.1
Patients (N=103)1
Principaux critères d’éligibilité
- CCAi non résécable ou métastatique
- Fusion ou réarrangement du gène FGFR2*
- Maladie mesurable sur le plan radiologique selon les critères RECIST v1.1
- Progression après traitement systémique (dont ≥ 1 protocole antérieur de chimiothérapie à base de gemcitabine + platine)
- IP ECOG 0 ou 1
- Aucun traitement antérieur par un inhibiteur de FGFR
Principaux critères d’exclusion2 :
Cancer primitif cliniquement significatif en cours, autre qu’un CCAi, ou antécédents ou signes actuels de :
- altération de l’homéostasie phosphocalcique non liée au cancer
- minéralisation/calcification ectopique
- trouble rétinien
- arythmie ventriculaire non contrôlée
Traitement1
LYTGOBI
20 mg une fois par jour, par voie orale (cinq comprimés de 4 mg)
Progression de la maladie, intolérance au médicament ou survenue de tout autre critère d’arrêt
Critères d’évaluation1
Principal
Taux de réponse objective (selon RCI)
Principal critère d’évaluation secondaire3
- Durée de réponse (DdR)
Secondaires
- Taux de contrôle de la maladie (TCM)
- Survie sans progression (SSP)
- Survie globale (SG)
- Sécurité
- Résultats rapportés par les patients
Suivi1
Analyse principale lorsque ≥ 50 % des patients présentant une réponse objective ont bénéficié d’un suivi ≥ 6 mois après le début de la réponse
- L’étude a inclus des patients atteints d’un CCAi* avec fusion ou réarrangement du gène FGFR2 non résécable ou métastatique, ayant progressé après au moins une précédente ligne de traitement systémique (à l’exclusion des inhibiteurs de FGFR)1
- Un maximum de deux réductions de dose (à 16 mg puis à 12 mg) était autorisé pour contrôler les effets indésirables apparus en cours de traitement†
* Identifiés de manière prospective par une analyse du tissu tumoral ou de l’ADNtc réalisée dans un laboratoire local, ou par une analyse du tissu tumoral réalisé dans un laboratoire central ou local au moyen d’un test portant sur 324 gènes (test FoundationOne CDx, Foundation Medicine).1
† Le traitement a été interrompu si les effets indésirables apparus en cours de traitement ne disparaissaient pas après deux modifications de dose ou si le cycle de traitement suivant était retardé de plus de 21 jours.1
Au total, 103 patients ont été inclus dans 47 centres répartis dans 13 pays*1
Caractéristiques à l’inclusion1-3 | Catégorie | Tous les patients (N = 103) |
|---|---|---|
| Âge, en années (plage) | Médiane | 58 (22-79) |
| ≥ 65 ans (%) | 22 | |
| Sexe (%) | Féminin | 56 |
| Masculin | 44 | |
| IP ECOG (%) | 0 | 47 |
| 1 | 53 | |
| Origine ethnique (%) | Blanc | 49 |
| Asiatique | 29 | |
| Noir | 8 | |
| Autre | 14 | |
| Nombre de protocoles antérieurs (%) | 1 | 47 |
| 2 | 30 | |
| ≥ 3 | 23 | |
| Altération de FGFR2† (%) | Fusion | 78 |
| Réarrangement | 22 | |
| Chimiothérapie antérieure à base de platine (%) | Gemcitabine/cisplatine | 91 |
| Autre | 9 |
- Dans l’analyse principale, le suivi médian était de 17,1 mois1
- Dans une analyse plus approfondie réalisée 8 mois plus tard, le suivi médian était de 25,0 mois1,2
*Entre avril 2018 et novembre 2019.1 †Les réarrangements étaient classés comme fusions uniquement si le gène partenaire de fusion était identifié.
42 % des patients ont répondu à LYTGOBI1
Principal critère d’évaluation : Taux de réponse objective1
Les patients traités par LYTGOBI ont présenté une durée médiane
de réponse de 9,7 mois1
Principal critère d’évaluation secondaire : Durée de réponse.1,3
85,1 %
(IC à 95 %, 69,8-93,1) des patients répondeurs ont présenté une réponse ayant duré ≥ 6 mois3
37,0 %
(IC à 95 %, 18,4-55,7) des patients répondeurs ont présenté une réponse ayant duré ≥ 1 an3
LYTGOBI a été associé à un contrôle de la maladie chez la plupart des patients
de l’étude FOENIX-CCA2 à bras unique1
Critère d’évaluation secondaire :
Taux de contrôle de la maladie 83 %1,2
Réponse complète (n = 1)
Réponse partielle (n = 42)
Maladie stable (n = 42)
Le TCM est la somme du TRO (réponse complète et réponse partielle) et d’une maladie stable1,2
Survie sans progression et survie globale rapportées dans
l’étude FOENIX-CCA21
Critère d’évaluation secondaire : Survie sans progression.1
Critère d’évaluation secondaire : Survie globale.1
La durée médiane du suivi au moment de l’arrêt de recueil des données était de 17,1 mois (plage, 10,1 à 29,6).1
Le TRO s’est avéré indépendant de l’âge, du sexe, de la région géographique,
de l’IP ECOG initial, du nombre de traitements antérieurs et d’une résection
chirurgicale antérieure. Toutefois, cette analyse de sous-groupes était de
nature exploratoire et aucune conclusion inférentielle n’en a été tirée1,2
Résumé du profil global de sécurité de LYTGOBI (population traitée : N = 145)3
Médicament sous surveillance renforcée : Ce médicament fait l’objet d’une surveillance renforcée.
Déclarez immédiatement tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament à votre Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) ou sur https://signalement.social-sante.gouv.fr
Pour signaler des événements indésirables à Taiho Oncology, veuillez transmettre les informations par téléphone au 0800 99 33 13 (ou aux numéros de téléphone locaux indiqués sur ce site Internet).
EFFETS INDÉSIRABLES LES PLUS FRÉQUENTS (≥20 %)3 | |
|---|---|
| Hyperphosphatémie | 89,7 % |
| Troubles unguéaux | 44,1 % |
| Constipation | 37,2 % |
| Alopécie | 35,2 % |
| Diarrhée | 33,8 % |
| Sécheresse buccale | 31,0 % |
| Fatigue | 31,0 % |
| Nausées | 28,3 % |
| Sécheresse cutanée | 27,6 % |
| Augmentation du taux d’ASAT | 26,9 % |
| Douleur abdominale | 24,8 % |
| Stomatite | 24,8 % |
| Vomissements | 23,4 % |
| Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire | 22,8 % |
| Arthralgie | 21,4 % |
| Diminution de l’appétit | 20,0 % |
Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient l’occlusion intestinale (1,4 %) et la migraine
(1,4 %).3
Un arrêt définitif du traitement en raison d’effets indésirables a été rapporté chez 7,6 % des patients ;
l’effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l’arrêt du traitement était la stomatite (1,4 %), tous les
autres effets indésirables étant des événements uniques.3
Quels sont les effets indésirables de LYTGOBI ?
Les effets indésirables observés dans la population traitée par LYTGOBI ont été rapportés par incidence des
événements apparus en cours de traitement (N = 145)3
Classification par discipline médicale |
Fréquence |
Effets indésirables |
|---|---|---|
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Très fréquent | Hyperphosphatémie Diminution de l’appétit Hyponatrémie Hypophosphatémie |
| Affections du système nerveux | Très fréquent | Dysgueusie |
| Fréquent | Migraine | |
| Affections oculaires | Très fréquent | Sécheresse oculaire |
| Fréquent | Décollement rétinien séreux* | |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Stomatite Diarrhée Nausées Constipation Sécheresse buccale Vomissements Douleur abdominale |
| Fréquent | Occlusion intestinale | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquent | Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire Troubles unguéaux† Sécheresse cutanée Alopécie |
| Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif | Très fréquent | Myalgie Arthralgie |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Très fréquent | Fatigue |
| Investigations | Très fréquent | Augmentation du taux de transaminases hépatiques |
Les catégories de fréquence sont : très fréquent (≥ 1/10) et fréquent (≥ 1/100 à <1/10)
* Inclut le décollement rétinien séreux, le décollement rétinien de l’épithélium pigmentaire, la présence de liquide sous-rétinien, la choriorétinopathie, l’œdème maculaire et la maculopathie.
† Comprend la toxicité unguéale, la sensibilité du lit unguéal, le trouble unguéal, la décoloration unguéale, la dystrophie unguéale, l’hypertrophie unguéale, l’infection unguéale, la pigmentation unguéale, l’onychalgie, l’onychoclasie, l’onycholyse, l’onychomadèse, l’onychomycose et la paronychie.
Mises en garde et précautions d’emploi3
Hyperphosphatémie3
L’hyperphosphatémie est un effet pharmacodynamique attendu avec l’administration de LYTGOBI (voir rubrique 5.1 du RCP). Une hyperphosphatémie prolongée peut causer une minéralisation des tissus mous, y compris la calcification cutanée, la calcification vasculaire et la calcification myocardique, l’anémie, l’hyperparathyroïdie et l’hypocalcémie qui peuvent provoquer des crampes musculaires, l’allongement de l’intervalle QT et des arythmies (voir rubrique 4.2 du RCP).
Les recommandations pour la prise en charge de l’hyperphosphatémie comprennent la restriction des phosphates alimentaires, l’administration d’un traitement réduisant les phosphates et la modification de la dose si nécessaire (voir rubrique 4.2 du RCP). Le traitement de réduction des phosphates a été utilisé par 83,4 % des patients pendant le traitement par LYTGOBI (voir rubrique 4.8 du RCP).
Décollement rétinien séreux3
LYTGOBI peut provoquer des décollements rétiniens séreux, qui peuvent se manifester par des symptômes tels qu’une vision trouble, des corps flottants dans le champ visuel ou une photopsie (voir rubrique 4.8 du RCP). Ces symptômes peuvent avoir une influence modérée sur l’aptitude de certains patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.7 du RCP).
Un examen ophtalmologique doit être effectué avant le début du traitement, 6 semaines après le début du traitement et en urgence à tout moment en cas de symptômes visuels. En cas de décollement rétinien séreux, il convient de suivre les recommandations sur les modifications de la dose (voir rubrique 4.2 du RCP).
Pendant la conduite de l’étude clinique, il n’y avait aucune surveillance de routine, notamment de tomographie par cohérence optique (TCO), pour détecter un décollement rétinien séreux asymptomatique ; par conséquent, l’incidence de décollement rétinien séreux asymptomatique sous LYTGOBI est inconnue. Une attention particulière est nécessaire pour les patients qui présentent des troubles oculaires cliniquement significatifs, tels que les atteintes de la rétine, y compris mais sans s’y limiter, rétinopathie séreuse centrale, dégénérescence maculaire/rétinienne, rétinopathie diabétique et antécédents de décollement de la rétine.
Sécheresse oculaire3
LYTGOBI peut provoquer une sécheresse oculaire (voir rubrique 4.8 du RCP). Les patients doivent utiliser un hydratant ophtalmique afin de prévenir ou traiter la sécheresse oculaire, si nécessaire.
Toxicité embryo-fœtale3
Sur la base du mécanisme d’action et des résultats d’une étude animale (voir rubrique 5.3 du RCP), LYTGOBI peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par LYTGOBI et pendant 1 semaine après la fin du traitement. Des moyens de contraception barrières doivent être utilisés comme deuxième forme de contraception afin d’éviter une grossesse (voir rubrique 4.6 du RCP). Un test de grossesse doit être réalisé avant l’initiation du traitement afin d’exclure une grossesse.
Lactose3
LYTGOBI contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium3
LYTGOBI contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Interactions avec d’autres médicaments3
Effets d’autres médicaments sur LYTGOBI Inhibiteurs du CYP3A3
L’administration concomitante de doses multiples de 200 mg d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté la Cmax de LYTGOBI de 51 % et l’ASC de 41 % après une dose orale unique de 20 mg de LYTGOBI. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, clarithromycine, itraconazole) pourrait augmenter la concentration plasmatique de LYTGOBI et doit être évitée. Si ce n’est pas possible, une réduction de la dose de LYTGOBI au palier de dose immédiatement inférieur en fonction de la tolérance observée doit être envisagée (voir rubriques 4.2 et 4.4 du RCP).
Inducteurs du CYP3A3
L’administration concomitante de doses multiples de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué la Cmax de LYTGOBI de 53 % et l’ASC de 64 % après une dose orale unique de 20 mg de LYTGOBI. Par conséquent, l’utilisation concomitante des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, éfavirenz, rifampicine) pourrait diminuer la concentration plasmatique de LYTGOBI et doit être évitée. Si cela n’est pas possible, une augmentation progressive de la dose de LYTGOBI, basée sur une surveillance attentive de la tolérance, doit être envisagée (voir rubriques 4.2 et 4.4 du RCP).
Inhibiteurs de la P-gp3
L’administration concomitante de doses multiples de 200 mg de quinidine, un inhibiteur de la P-gp, a augmenté la Cmax de LYTGOBI de 8 % et l’ASCinf de 17 % après une dose orale unique de 20 mg de LYTGOBI. Par conséquent, il est peu probable que l’administration concomitante d’inhibiteurs de la P-gp ait un effet clinique pertinent sur l’exposition à LYTGOBI.
Inhibiteurs de la pompe à protons3
Les ratios des moyennes géométriques de LYTGOBI pour la Cmax et l’ASC étaient de 108 % et 105 %, respectivement, en cas d’administration concomitante avec le lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) chez des sujets sains par rapport à LYTGOBI seul. Par conséquent, il est peu probable que l’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons ait un effet clinique pertinent sur l’exposition à LYTGOBI.
Effets de LYTGOBI sur d’autres médicaments3
Effet de LYTGOBI sur le substrat du CYP3A3
Les ratios des moyennes géométriques du midazolam (un substrat sensible du CYP3A) pour la Cmax et l’ASC étaient de 95 % et 91 %, respectivement, en cas d’administration concomitante avec LYTGOBI chez des sujets sains par rapport au midazolam seul. Par conséquent, il est peu probable que l’administration concomitante de LYTGOBI ait un effet clinique pertinent sur l’exposition aux substrats du CYP3A.
Effet de LYTGOBI sur les substrats de la P-gp3
Les ratios des moyennes géométriques de la digoxine (un substrat sensible de la P-gp) pour la Cmax et l’ASCinf étaient de 95 % et 100 %, respectivement, en cas d’administration concomitante avec LYTGOBI chez des sujets sains, par rapport à la digoxine seule. Par conséquent, il est peu probable que l’administration concomitante de LYTGOBI ait un effet clinique pertinent sur l’exposition aux substrats de la P-gp.
Effet de LYTGOBI sur les substrats de la BCRP3
Les ratios des moyennes géométriques de la rosuvastatine (un substrat sensible de la BCRP) pour la Cmax et l’ASCinf étaient de 110 % et 113 %, respectivement, en cas d’administration concomitante avec LYTGOBI chez des sujets sains, par rapport à la rosuvastatine seule. Par conséquent, il est peu probable que l’administration concomitante de LYTGOBI ait un effet clinique pertinent sur l’exposition aux substrats de la BCRP.
Effet de LYTGOBI sur les substrats du CYP1A23
Des études in vitro indiquent que LYTGOBI pourrait induire le CYP1A2. L’administration concomitante de LYTGOBI et de substrats sensibles au CYP1A2 (par ex., olanzapine, théophylline) pourrait diminuer leur exposition et donc affecter leur activité.
Contraceptifs hormonaux3
On ignore actuellement si LYTGOBI peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique doivent ajouter un moyen de contraception barrière pendant le traitement par LYTGOBI et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose (voir rubrique 4.6 du RCP).
Fertilité, grossesse et allaitement3
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes3
Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par LYTGOBI et pendant 1 semaine après la fin du traitement. Étant donné que l’effet de LYTGOBI sur le métabolisme et l’efficacité des contraceptifs n’a pas été étudié, des moyens de contraception barrières doivent être utilisés comme deuxième forme de contraception, pour éviter une grossesse.
Grossesse3
Il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation de LYTGOBI chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3 du RCP). LYTGOBI ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice escompté pour les femmes l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement3
On ignore si LYTGOBI ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons allaités ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par LYTGOBI et pendant une semaine après la dernière dose.
Fertilité3
Il n’existe aucune donnée concernant l’impact de LYTGOBI sur la fertilité humaine. Aucune étude de fertilité animale n’a été menée avec LYTGOBI (voir rubrique 5.3 du RCP). Sur la base de la pharmacologie de LYTGOBI, une altération de la fertilité masculine et féminine ne peut pas être exclue.
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines3
Le futibatinib a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient de conseiller aux patients d’être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines au cas où ils ressentiraient de la fatigue ou des troubles de la vue pendant le traitement par LYTGOBI (voir rubrique 4.4 du RCP).
Veuillez consulter l’intégralité du Résumé des caractéristiques du produit de LYTGOBI avant toute prescription
Pour accéder au résumé des caractéristiques de LYTGOBI (futibatinib) ici.
ASAT, aspartate aminotransférase ; CCA, cholangiocarcinome ; CDx, diagnostic compagnon ; ADNtc, acide désoxyribonucléique tumoral circulant ; CYP3A4, cytochrome P450 3A4 ; TCM, taux de contrôle de la maladie ; ADN, acide désoxyribonucléique ; IP ECOG, indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group ; FGF, facteur de croissance des fibroblastes ; FGFR, récepteur des facteurs de croissance des fibroblastes ; CCAi, cholangiocarcinome intra-hépatique ; RCI, revue centrale indépendant ; DdRm, durée de réponse médiane ; SGm, survie globale médiane ; SSPm, survie sans progression médiane ; TRO, taux de réponse objective ; SG, survie globale ; SSP, survie sans progression ; P-gp, glycoprotéine P ; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumour (critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides).
Références :
1. Goyal L, et al. N Engl J Med. 2023;388(3):228-239; 2. Goyal L, et al. N Engl J Med. 2023;388(3):228-239. Supplementary Appendix; 3. LYTGOBI Résumé des caractéristiques du produit.